CIA-Agent Matt Graver (Josh Brolin) und Auftragskiller Alejandro (Benicio Del Toro) kehren zurück an die US-mexikanische Grenze. Im komplexen Kampf zwischen Macht und Gier verschwimmen die Grenzen zwischen Gut und Böse. Hier eskaliert der Drogenkrieg, seit die mexikanischen Kartelle begonnen haben, Terroristen über die Grenze in die USA einzuschleusen. Um von US-Seite aus im Gegenschlag einen Krieg der verfeindeten Drogenkartelle anzuzetteln, soll in verdeckter Mission die Tochter des Kartellbosses und Terroristenschleusers Carlos Reyes entführt werden. Mit dem hat Alejandro jedoch noch eine ganz andere Rechnung offen...

In den Hauptrollen brillieren erneut Oscar-Preisträger Benicio Del Toro ("Traffic") und der Oscar-Nominierte Josh Brolin ("No Country for Old Men") - diesmal an der Seite von Newcomerin Isabela Moner ("Transformers: The Last Knight"). Das Drehbuch stammt wieder aus der Feder von Taylor Sheridan ("Wind River"), der bereits das Skript für den ersten "Sicario"-Teil verfasste.