Die beiden Freundinnen Lila und Elena versuchen im Neapel der 1950er-Jahre die Kontrolle über ihr eigenes Leben zu finden. Die charismatische und rebellische Lila erfährt an ihrem Hochzeitstag, dass ihr Mann sie hintergangen hat und gerät in eine Sinnkrise. Gleichzeitig genießt sie das wohlhabende Leben, welches ihr nun vergönnt ist, und arbeitet als Verkäuferin in einem eleganten Schuhgeschäft der Familie Solara. Elena entwickelt sich in der Schule und später an der Universität in Pisa zu einer kultivierten, selbstbewussten Frau. Sie fühlt sich aber weder zu Hause noch in der Fremde richtig angekommen. Als die beiden im Urlaub auf der Insel Ischia ihren Jugendfreund Nino wiedertreffen, wird ein tiefer Keil in ihre ohnehin fragile Freundschaft getrieben.

Basierend auf den Erfolgsromanen der italienischen Schriftstellerin Elena Ferrante, die bereits in über 50 Länder verkauft wurden, erzählt Meine geniale Freundin - Die Geschichte eines neuen Namens von zwei vollkommen unterschiedlichen Freundinnen, die im Nachkriegsitalien um ihre Zukunft, ihre Lebensträume und ihre Anerkennung als starke Frauen in ihrer patriarchal geprägten Heimat kämpfen.